Терапевтическая резистентность, связанная с более мягкой тканевой средой при раке груди

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили, что агрессивный, тройной отрицательный рак груди (TNBC) может избежать лечения за счет реорганизации и смягчения коллагеновой матрицы, окружающей раковые клетки. Исследование, которое будет опубликовано 2 апреля в Журнале экспериментальной медицины ( JEM ), показывает, что более мягкий матрикс активирует сигнальный путь, который способствует выживанию раковых клеток, и предполагает, что нацеливание на этот путь может повысить эффективность химио- и химиотерапии. лучевая терапия у пациентов с TNBC.

TNBC — это агрессивный тип рака груди с худшими показателями выживаемости, чем при других формах заболевания. Поскольку в клетках TNBC отсутствует сигнальный рецептор HER2 и рецепторы гормонов эстрогена и прогестерона, они не могут быть устранены лекарствами, которые специфически нацелены на эти белки. Вместо этого пациенты с TNBC обычно лечатся комбинацией хирургического вмешательства и химиотерапии / облучения, но эти методы лечения часто не могут полностью устранить опухоль, что приводит к местному рецидиву и метастазированию в другие ткани.

«В настоящее время не существует надежных методов для выявления пациентов, которые могут хорошо реагировать, и тех, которые, вероятно, будут устойчивы к лечению», — говорит Валери М. Уивер, профессор и директор Центра биоинженерии и регенерации тканей в отделении. хирургии в UCSF. «Существует острая необходимость в более глубоком понимании биологической основы терапевтического ответа в TNBC, что будет способствовать принятию решений о лечении и разработке эффективных стратегий преодоления терапевтической резистентности ».

Одним из факторов, который может повлиять на реакцию на терапию, является сеть коллагена и других белков, которая окружает раковые клетки в опухолях. Этот внеклеточный матрикс может активировать различные сигнальные пути внутри клеток, которые определяют, умирают ли клетки, когда они подвергаются стрессу.

По сравнению с необработанной опухолью молочной железы (слева), NF-κB (коричневый) повышается в остаточной опухоли после терапии (справа) из-за размягчения внеклеточного матрикса. NF-κB способствует выживанию раковых клеток и последующему рецидиву опухоли. Предоставлено: © 2021 Drain et al. Первоначально опубликовано в журнале экспериментальной медицины . DOI: 10.1084 / jem.20191360
Уивер и его коллеги, в том числе Кэтрин С. Парк, профессор и заведующий кафедрой радиационной онкологии в UCSF, и аспирант Эллисон П. Дрейн, проанализировали внеклеточный матрикс в образцах опухолей, взятых у пациентов с TNBC. В необработанном TNBC белки коллагена были выровнены в длинные линейные волокна, создавая матрицу, которая намного жестче, чем нормальная здоровая ткань груди. Но в TNBC, обработанном химиотерапией, волокна коллагена в оставшейся опухоли были реорганизованы, чтобы сформировать гораздо более мягкий матрикс.

«Это подняло интригующую возможность того, что размягченный, реконструированный внеклеточный матрикс может быть причинно связан с патогенезом устойчивой к лечению остаточной опухолевой ткани», — говорит Уивер.

Исследователи обнаружили, что опухоли, выращенные в лаборатории или у мышей, были более устойчивы как к радиации, так и к химиотерапевтическому агенту паклитакселу, когда они были окружены более мягким внеклеточным матриксом . Раковые клетки, выращенные в жесткой среде, активируют сигнальный белок, называемый JNK, который повышает вероятность гибели клеток в ответ на стресс. Напротив, раковые клетки, окруженные более мягким матриксом, активируют белок, называемый NF-kB, который противодействует JNK и способствует выживанию клеток. Соответственно, лечение мышей лекарством, ингибирующим NF-kB, улучшило их терапевтический ответ, значительно замедляя рост опухоли в сочетании с лучевой терапией.

Уивер и его коллеги обнаружили, что пациенты с TNBC, опухоли которых имели высокий уровень активности NF-kB, демонстрировали более высокие показатели устойчивости к лечению. Активность NF-kB также была повышена в реконструированных, размягченных опухолях, оставшихся после лечения.

«Терапия, разработанная для модуляции активности NF-κB или JNK, зависящей от жесткости, может, таким образом, улучшить терапевтический ответ TNBC и увеличить долгосрочную выживаемость этих пациентов», — говорит Уивер. «Однако потребуются дальнейшие усилия, чтобы прояснить природу механизмов, которые опосредуют устойчивость к лечению, и разработать эффективные, селективные и безопасные терапевтические средства».