Исследование стволовых клеток выявило молекулярный «переключатель», который превращает предшественников в клетки почек

Развитие почек — это баланс между самообновлением стволовых клеток и клеток-предшественников для поддержания и увеличения их числа и дифференцировкой этих клеток в более специализированные типы клеток. В новом исследовании, опубликованном в журнале eLife из лаборатории Энди МакМахона на факультете биологии стволовых клеток и регенеративной медицины Медицинской школы Кека при Университете Южной Калифорнии, бывший аспирант Алекс Кию Го и группа ученых демонстрируют важность молекулы под названием β -catenin в установлении этого баланса.

β-катенин является ключевым драйвером в конце сложного сигнального каскада, известного как путь Wnt. Передача сигналов Wnt играет критическую роль в эмбриональном развитии множества органов, включая почки. Вступая в партнерство с другими молекулами пути Wnt, β-катенин контролирует активность сотен и тысяч генов в клетке.

Новое исследование основано на предыдущем открытии лаборатории МакМахона, что Wnt / β-катенин может инициировать выполнение клетками-предшественниками длительной и высокоорганизованной программы формирования структур в почках, называемых нефронами. В здоровой почке человека содержится миллион нефронов, которые уравновешивают жидкости организма и удаляют растворимые продукты жизнедеятельности. Слишком мало нефронов приводит к заболеванию почек.

Предыдущие исследования лаборатории Юго-западного медицинского центра Университета штата Калифорния Томаса Кэрролла, бывшего стажера постдокторской программы в лаборатории МакМахона, показали, что передача сигналов Wnt / β-катенина играет противоположную роль в обеспечении надлежащего количества нефронов: способствует поддержанию предшественников и самообновлению стимуляция дифференцировки клеток-предшественников.

«Похоже, что Wnt / β-catenin выполняет две функции — и поддержание, и дифференциацию, — которые кажутся противоположными операциями», — сказал Гуо. «Следовательно, гипотеза заключалась в том, что разные уровни Wnt / β-катенина могут определять разные судьбы предшественников нефронов: когда он низкий, он работает на поддержание; когда он высокий, он управляет дифференцировкой».

В 2015 году стало больше возможностей проверить эту гипотезу, когда Лейф Оксбург, ученый из Института Рогозина в Нью-Йорке и соавтор исследования eLife , разработал систему для выращивания большого количества клеток-предшественников нефронов , или NPC, в чашку Петри.

Опираясь на эту новую систему, меняющую правила игры, Гуо и его сотрудники вырастили NPC, добавили различные уровни химического вещества, активирующего β-катенин, и увидели, как их гипотеза реализуется в чашках Петри.

Они заметили, что высокие уровни β-catenin запускают «переключение» в части пути Wnt, который зависит от другого семейства транскрипционных факторов, известных как TCF / LEF. Существует два типа факторов транскрипции TCF / LEF: один тип ингибирует гены, связанные с дифференцировкой, а другой активирует эти гены. В ответ на высокие уровни β-катенина «активирующие» члены TCF / LEF поменялись местами с «ингибирующими» членами, эффективно взяв на себя ответственность. Этот «переключатель» заставил NPC дифференцироваться в более специализированные типы почечных клеток.