Модель объясняет, как заряженные биополимеры усиливают кластеризацию белков при амилоидных заболеваниях.

Амилоидные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона, диабет 2 типа и другие опасные для жизни заболевания, включают патологические отложения нормально растворимых белков или пептидов в виде нерастворимых амилоидных фибрилл. Когда это происходит в жизненно важных органах, таких как мозг, почки, печень и сердце, это вызывает повреждение органов и, если не лечить, смерть. К сожалению, доступные варианты лечения очень ограничены.

Новое исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Бостонского университета (BUSM), улучшает наше понимание того, как гепарансульфат и родственные биополимеры, такие как гепарин, который, возможно, наиболее известен как разжижитель крови, могут способствовать отложению амилоида в различных органах.

Исследователи объясняют , как заряжены биополимеры , которые покрывают клеточные поверхности, такие как гепарансульфат протеогликаны, вызывают образование патологических амилоидов в смертельных заболеваниях человека , в том числе болезни Альцгеймера болезнь , хронической травматической энцефалопатии, воспаление связанно амилоидозом и многих других. «Давно известно, что гепарансульфат ускоряет агрегацию амилоида в различных белках. Почему это происходит, было неясно. Мы предложили первую подробную структурную модель, которая показывает, как гепарансульфат может способствовать агрегации белков в амилоиде», — пояснила корреспондент Ольга Гурски, доктор философии. ., профессор физиологии и биофизики БУСМ.

По словам исследователей, такие молекулы, как гепарансульфат , не являются невинными свидетелями, а, скорее, активными участниками отложения амилоида в организме. «Взаимодействие этих молекул с амилоидом было предложено в качестве терапевтических мишеней. Понимая, как заряженные биополимеры взаимодействуют с агрегатами амилоида на молекулярном уровне , мы можем начать разработку ингибиторов, блокирующих эти патологические взаимодействия», — сказала Эмили Левкович, доктор философии. студент-биофизик и ведущий автор исследования.

Исследователи использовали спектроскопию и электронную микроскопию, чтобы изучить взаимодействия белок-гепарин. Сюда входят белки, такие как окисленный человеческий апоА-I, который образует амилоид при сердечно-сосудистых заболеваниях. Их анализ показал, что гепарин ускоряет зарождение и рост амилоида этим и другими белками. Чтобы объяснить, почему это происходит, они затем провели вычислительные исследования с использованием атомных структур амилоидных фибрилл и обнаружили, что амилоиды, полученные от пациентов, содержат связанные гепариноподобные молекулы, связанные со смертельными человеческими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера или хроническая травматическая энцефалопатия.

Амилоидные заболевания — это неизлечимые заболевания, от которых страдают сотни миллионов людей во всем мире, и которые представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения 21 века. Подобные исследования помогут направить разработку целевых лекарств от этих смертельных заболеваний. «Терапевтическое воздействие на амилоидозы требует четкого понимания факторов, которые способствуют или предотвращают отложение амилоида . Это исследование приближает нас на один шаг к разработке методов лечения, специфичных для амилоида» , — добавил Левкович.

Эти результаты опубликованы в журнале Trends in Biochemical Sciences .