Мышь с нокаутом GluN3A: альтернативная модель нейродегенерации Альцгеймера

В ходе недавних дебатов по поводу одобрения FDA препарата адуканумаба для лечения болезни Альцгеймера мы много слышали о «амилоидной гипотезе». В этом контексте приятно узнать о модели нейродегенерации Альцгеймера, которая не начинается с патогенных белков амилоида или тау-белка.

Вместо этого новая статья невролога из Эмори Шань Пинг Ю (Shan Ping Yu) и его коллег в книге Alzheimer’s & Dementia фокусируется на необычном члене семейства рецепторов NMDA, сигнальных молекулах, которые имеют решающее значение для обучения и памяти. Их результаты содержат сведения о дополнительных исследованиях болезни Альцгеймера, в том числе о лекарствах, которые уже одобрены FDA, которые можно использовать в профилактических целях, и о генах, на которые следует обратить внимание на факторы риска.

«Это не просто еще одна модель болезни Альцгеймера на грызунах», — говорит Ю. «Мы подчеркиваем другой набор механизмов, ведущих к нейродегенерации».

Эти механизмы включают изменения кальция и гиперактивность нейронов, которые сначала возникают в этой модели мышей , а не в стандартных моделях, в которых в качестве основных факторов используются скопления амилоида или тау-белка.

В течение последних нескольких лет Ю и его лаборатория изучали субъединицу рецептора NMDA GluN3A в контексте инсульта, а также развития мозга. Согласно их исследованиям, GluN3A действует как стержень управления в ядерном реакторе, охлаждая сигналы в мозгу, чтобы вещи не перегревались. Это тормозящая часть рецепторной сборки, которая обычно стимулирует.

Бета-амилоидные бляшки действительно появляются у мышей, нокаутированных по GluN3A, в возрасте 10-12 месяцев и после появления когнитивных нарушений. Предоставлено: Университет Эмори.
Ю говорит, что роль GluN3A в мозге взрослого человека недостаточно изучена, потому что обычно считается, что он исчезает после раннего развития . Мыши, у которых отсутствует ген GluN3A, получают преимущество в более раннем возрасте, поскольку у них улучшена память и пространственное обучение. Но позже функция отсутствующего гена восстанавливается, и у мышей развиваются некоторые признаки болезни Альцгеймера, включая обонятельный дефицит, снижение когнитивных функций , нейродегенерацию и нейровоспаление и, в конечном итоге, патологию амилоида / тау-белка.

«Мы показываем, что практически все клинические симптомы и патофизиология спонтанно развивались у мышей с нокаутом GluN3A в зависимости от возраста», — говорит Yu.

Ю говорит, что он изначально был мотивирован исследовать роль GluN3A в нейродегенерации, потому что у мышей с нокаутом GluN3A развиваются ранние симптомы обонятельной дисфункции, которые обычно наблюдаются у пациентов с болезнью Альцгеймера и Паркинсона. В данной статье Yu и коллеги показывают, что потеря GluN3A приводит к повышению уровня кальция, который обычно строго регулируется, и что они называют «дегенеративной эксайтотоксичностью».

Это отличается от эксайтотоксичности, которая вредна при черепно-мозговой травме или инсульте — более легкой и хронической. Они связывают гиперактивность и воспаление с «кальциевой гипотезой» болезни Альцгеймера — хорошо обоснованной идеей о том, что дисрегуляция кальция приводит к нейродегенерации. Ю говорит, что их открытие роли GluN3A больше относится к ранним стадиям заболевания, до образования амилоидных бляшек.

Заглядывая в будущее, можно сказать, что данные о GluN3A имеют значение для дополнительных исследований. Во-первых, мемантин, ингибитор рецептора NMDA, одобрен FDA для лечения болезни Альцгеймера, но обычно считается, что он влияет только на симптомы. Лаборатория Ю показала, что они могут предотвратить некоторые (но не все) дефициты, лечив мышей с мутантом GluN3A мемантином. Может быть, мемантин или подобное лекарство могло бы сыграть профилактическую роль, если его назначить людям с легкими когнитивными нарушениями или ранней болезнью Альцгеймера? Во-вторых, генетические вариации GluN3A почти не изучались при болезни Альцгеймера, а исследования других психоневрологических состояний предполагают, что значительный процент людей несет мутации или делеции, влияющие на функцию гена GluN3A.