Неизвестный белок ATR регулирует активность нейронов.

Белок ATR играет важную роль в ответе на стресс репликации как регулятор ответа на повреждение ДНК (DDR) и контролирует жизнеспособность клеток. Мутации ATR у людей приводят, помимо других патологий, к неврологическим дефектам; что указывает на еще неизвестную роль ATR в неделящихся клетках. Исследователи из Института старения им. Лейбница — Института Фрица Липмана (FLI) в Йене и из отдела нейроиммунологии больницы Йенского университета показали, что делеция ATR в нейронах не влияет на развитие и формирование мозга, но усиливает активность нейронов и повышает восприимчивость к эпилепсии. Это исследование идентифицирует физиологическую функцию ATR, помимо ее роли DDR, в регуляции активности нейронов.

Геном включает в себя всю генетическую информацию, присутствующую в клетке, а у человека она хранится в форме ДНК на хромосомах в ядре клетки. Геном постоянно подвергается воздействию внешних и внутренних факторов, таких как токсины окружающей среды, радиация и активные формы кислорода, которые могут привести к повреждению ДНК. В результате повреждение двойной спирали ДНК представляет серьезную угрозу для организма. Следовательно, клетки оснащены чувствительными, но надежными механизмами ответа на повреждение ДНК (DDR), которые включают не только прямую репарацию повреждений, но и сигнальные пути, которые контролируют выживание клеток и, таким образом, защищают целостность генома.

Белок ATR (связанный с атаксией, телеангиэктазией и Rad3) является главным регулятором, который контролирует передачу сигналов о повреждении ДНК и репарацию ДНК в ответ на стресс репликации во время синтеза ДНК и останавливает клеточный цикл при необходимости. Это означает, что клетки или ткани с высокой репликационной способностью не могут терпеть потерю ATR, поскольку ATR имеет дело со стрессом репликации. Следовательно, полная потеря ATR смертельна для клеток и организмов. Напротив, гипоморфные мутации в ATR (частичная потеря функции гена) вызывают у людей синдром Секкеля, расстройство хромосомной нестабильности. Пациенты, страдающие этим синдромом, характеризуются карликовостью, задержкой в ​​развитии, микроцефалией и умственной отсталостью. Часто также ассоциируется со старческим, прогероидным внешним видом с симптомами преждевременного старения, что указывает на еще неизвестную роль ATR. Однако на сегодняшний деньнейроны (неделящиеся клетки) и объясняют неврологические симптомы, такие как микроцефалия, дефицит обучения и умственная отсталость.

Используя генно-инженерные модели мышей, исследователи под руководством профессора Чжао-Ци Ванга, главы группы исследований геномной стабильности в Институте старения им. Лейбница — Института Фрица Липмана (FLI) в Йене, в сотрудничестве с профессором Кристианом Гайсом из секции нейроиммунологии из Университетской больницы Йены, исследовали влияние потери ATR на формирование мозга и функциональность нейронов. «Если ATR отсутствовал в эмбриональном нейральном предшественнике или других пролиферирующих клетках, животные демонстрировали серьезные дефекты развития нервной системы и умирали вскоре после рождения», — говорит доктор Мурат Киртай, проводивший анализ во время своей докторской диссертации. Напротив, линии мышей, если в постмитотических нейронах отсутствует ATR, имели нормальную продолжительность жизни.

«Наше исследование демонстрирует, что когда ATR удаляется из неделящихся клеток, жизнеспособность нейронов не затрагивается и не влияет на формирование и структуру мозга мыши», — говорит д-р Киртай, первый автор исследования, опубликованного в Nature Communications . То есть, если клетки избавлены от стресса репликации, отмена оси ATR-DDR из-за потери ATR не токсична для постмитотических нейронов и не критична для развития мозга.