Патогенные бактерии использовали множество стратегий для саботажа передачи сигналов врожденного иммунитета хозяина, чтобы облегчить их инфекцию.
Предыдущие исследования показали, что эффекторный белок Yersinia YopJ нацелен на трансформирующую β-активированную киназу 1 (TAK1) и ингибирует ее, блокируя выработку провоспалительных цитокинов. Чтобы противодействовать, клетки-хозяева подвергаются пироптозу посредством инициирования взаимодействующего с рецептором серин / треонин-протеинкиназы 1 (RIPK1) -зависимого каспазо-8-направленного расщепления gasdermin D (GSDMD). Однако, как ось RIPK1-caspase-8-GSDMD инструктируется во время инфекции Yersinia, остается неизвестным.
В исследовании, опубликованном в Интернете в журнале Science , группа профессора Лю Сина из Института Пастера в Шанхае Китайской академии наук и группа профессора Джуди Либерман из Гарвардской медицинской школы обнаружили с помощью объективного экрана CRISPR критическую и неожиданную роль Резидентный в лизосомной мембране комплекс Rag-Ragulator при пироптозе, вызванном инфекцией Yersinia.
Исследователи обнаружили, что потеря компонентов комплекса Rag-Ragulator приводит к невозможности пироптозной гибели клеток в ответ на инфекцию Yersinia, что предполагает важную роль комплекса Rag-Ragulator в пироптозе, опосредованном каспазой-8.
Кроме того, они показали, что при заражении патогенной иерсинией или ее аналогом (липополисахарид плюс ингибитор TAK1) комплекс, содержащий FADD-RIPK1-каспаза-8, рекрутировался через комплекс Rag-Ragulator на лизосомную мембрану, и этот процесс зависел от активности Rag GTPase. и лизосомное связывание Rag-Ragulator, но не активируемая Ragulator механистическая мишень комплекса рапамицина 1 (mTORC1).
Это исследование выявило критическую роль Rag-Ragulator в индуцированном ингибированием TAK1 пироптозе во время инфекции Yersinia . Новая роль Rag-Ragulator в пироптозе, опосредованном каспазой-8, подтверждает его ключевую функцию в качестве центрального узла для мониторинга сигналов окружающей среды, чтобы решить не только, пролиферирует ли клетка, но и выживает ли она.
Кроме того, это исследование пролило новый свет на роль лизосом в пироптозе и в врожденных иммунных реакциях. В будущих исследованиях будут изучены механистические детали пироптоза, чтобы управлять этим процессом для получения терапевтических преимуществ.