Новый механизм, лежащий в основе пироптоза, вызванного инфекцией Yersinia

Патогенные бактерии использовали множество стратегий для саботажа передачи сигналов врожденного иммунитета хозяина, чтобы облегчить их инфекцию.

Предыдущие исследования показали, что эффекторный белок Yersinia YopJ нацелен на трансформирующую β-активированную киназу 1 (TAK1) и ингибирует ее, блокируя выработку провоспалительных цитокинов. Чтобы противодействовать, клетки-хозяева подвергаются пироптозу посредством инициирования взаимодействующего с рецептором серин / треонин-протеинкиназы 1 (RIPK1) -зависимого каспазо-8-направленного расщепления gasdermin D (GSDMD). Однако, как ось RIPK1-caspase-8-GSDMD инструктируется во время инфекции Yersinia, остается неизвестным.

В исследовании, опубликованном в Интернете в журнале Science , группа профессора Лю Сина из Института Пастера в Шанхае Китайской академии наук и группа профессора Джуди Либерман из Гарвардской медицинской школы обнаружили с помощью объективного экрана CRISPR критическую и неожиданную роль Резидентный в лизосомной мембране комплекс Rag-Ragulator при пироптозе, вызванном инфекцией Yersinia.

Исследователи обнаружили, что потеря компонентов комплекса Rag-Ragulator приводит к невозможности пироптозной гибели клеток в ответ на инфекцию Yersinia, что предполагает важную роль комплекса Rag-Ragulator в пироптозе, опосредованном каспазой-8.

Кроме того, они показали, что при заражении патогенной иерсинией или ее аналогом (липополисахарид плюс ингибитор TAK1) комплекс, содержащий FADD-RIPK1-каспаза-8, рекрутировался через комплекс Rag-Ragulator на лизосомную мембрану, и этот процесс зависел от активности Rag GTPase. и лизосомное связывание Rag-Ragulator, но не активируемая Ragulator механистическая мишень комплекса рапамицина 1 (mTORC1).

Это исследование выявило критическую роль Rag-Ragulator в индуцированном ингибированием TAK1 пироптозе во время инфекции Yersinia . Новая роль Rag-Ragulator в пироптозе, опосредованном каспазой-8, подтверждает его ключевую функцию в качестве центрального узла для мониторинга сигналов окружающей среды, чтобы решить не только, пролиферирует ли клетка, но и выживает ли она.

Кроме того, это исследование пролило новый свет на роль лизосом в пироптозе и в врожденных иммунных реакциях. В будущих исследованиях будут изучены механистические детали пироптоза, чтобы управлять этим процессом для получения терапевтических преимуществ.