Новый механизм, с помощью которого стареющие клетки включают гены, кодирующие факторы, регулирующие опухоль

Ученые из Института Вистар определили новый механизм транскрипционного контроля клеточного старения, который стимулирует высвобождение воспалительных молекул, влияющих на развитие опухоли, путем изменения окружающей микросреды. В исследовании, опубликованном в Nature Cell Biology, сообщается, что метилтрансферазоподобные 3 (METTL3) и 14 (METTL14) белки подрабатывают в качестве регуляторов транскрипции, которые позволяют установить секреторный фенотип, связанный со старением (SASP).

Клеточное старение — это стабильное состояние остановки роста, при котором клетки перестают делиться, но остаются жизнеспособными и производят множество воспалительных и стимулирующих рост молекул, которые вместе называются SASP. Эти молекулы объясняют сложное взаимодействие между стареющими клетками и соседними клетками, а также влияние клеточного старения на различные физиологические процессы и заболевания. Хотя старение рассматривается как мощный барьер для развития опухоли, SASP играет стадийно-зависимую роль во время развития опухоли, опосредуя устранение предраковых поражений во время инициации и способствуя росту сформировавшихся опухолей.

«Стареющие клетки претерпевают обширные изменения в экспрессии генов, необходимых для адаптации их фенотипа и функций», — сказал Руган Чжан, доктор философии, заместитель директора онкологического центра Института Вистар, профессор Кристофера М. Дэвиса и руководитель отдела иммунологии, микросреды и метастазирования. Программа. «Мы указали на новый механизм, который позволяет клеткам включать набор генов, кодирующих молекулы SASP, и потенциально может быть направлен на подавление этого аспекта старения при сохранении его противоопухолевой функции».

Чжан, который является старшим автором исследования, и его команда сосредоточились на METTL3 и METTL14, белках, известных своей химической модификацией матричной РНК для регулирования ее функции. Они обнаружили новую роль этих белков в старении и регуляции экспрессии генов, которая не зависит от их функции модификации РНК.

Истощая клетки METTL3 и METTL14, исследователи наблюдали снижение экспрессии генов SASP, таких как воспалительные цитокины , но не влияли на остановку клеточного цикла или другие маркеры старения, что указывает на то, что снижение SASP не является косвенным следствием общего ингибирования старения.

«Наши результаты показывают, что METTL3 и METTL14 способствуют экспрессии генов SASP, в соответствии с другими исследованиями, которые выявили онкогенную роль этих двух белков», — сказал Пингю Лю, доктор философии, первый автор исследования и научный сотрудник Zhang Lab.

Команда далее проанализировала ассоциацию METTL3 и METTL14 с ДНК, сравнив стареющие и контрольные клетки. В то время как эти два белка находятся вместе на ДНК в контрольных клетках, в стареющих клетках они имеют разные паттерны распределения, в результате чего METTL3 имеет тенденцию располагаться выше генов SASP, рядом с сайтом начала транскрипции, в то время как METTL14 связывается вдали от тел генов, на регуляторных элементах, называемых усилители.