Прекращение генно-регулирующей активности сигнальной молекулы может помочь предотвратить сердечную недостаточность

Человеческое сердце работает в условиях высокой нагрузки, постоянно перекачивая богатую кислородом кровь по телу. Однако, столкнувшись с болезнью, удовлетворить это требование может стать все труднее и вреднее. В случае хронического высокого кровяного давления — ведущего сердечно-сосудистого заболевания в США — сердце постоянно перенапрягается, что приводит к неадаптивному росту и, в конечном итоге, к серьезной дисфункции самой сердечной мышцы.

Неадаптивный рост сердца, известный как сердечная гипертрофия , частично вызван активацией G-протеин-киназы 5 (GRK5), сигнальной молекулы, обнаруженной в клетках сердца, которая ранее была связана с ухудшением сердечной функции при сердечной недостаточности. Исследователи из Медицинской школы Льюиса Каца при Университете Темпл (LKSOM) впервые показали на животных, что сохранение GRK5 вне ядра сердечной клетки, отсека, в котором находятся гены клетки, может блокировать этот аномальный процесс роста.

Новые результаты, опубликованные 30 марта в журнале Science Signaling , открывают захватывающие возможности для разработки методов лечения на основе GRK5 для предотвращения сердечной недостаточности — болезни, при которой сердце больше не может перекачивать кровь по телу. Сердечная недостаточность обычно развивается спустя годы, когда сердце компенсирует последствия высокого кровяного давления.

«GRK5 действует как патологический генный регулятор в сердце, причем его активность, в частности, в ядре сердечной клетки, является основным фактором, вызывающим гипертрофию сердца при сердечной недостаточности», — пояснил Уолтер Дж. Кох, доктор философии, заведующий кафедрой сердечно-сосудистой системы. Медицины, профессор и заведующий кафедрой фармакологии, директор Центра трансляционной медицины ЛКСОМ и старший научный сотрудник нового исследования.

GRK5 обычно находится в клеточной мембране. Но в сердце в ответ на гипертрофический стресс он перемещается в ядро, связывается с определенными факторами, регулирующими гены, и тем самым запускает производство белков, участвующих в росте ткани.

Чтобы оценить возможность предотвращения этого аномального роста сердечной ткани, вызванного GRK5, команда доктора Коха разработала новую пептидную молекулу, которая кодирует часть молекулы GRK5, участвующую в ядерной транслокации. Пептид, названный GRK5nt, ингибировал проникновение GRK5 в ядро, блокируя его способность сигнализировать о росте.

Доктор Райан С. Коулман, бывший аспирант лаборатории Коха и первый автор отчета, провел первые эксперименты с пептидом в клетках сердца, культивируемых in vitro. Эти эксперименты показали, что экспрессия пептида ослабляет активацию генов, участвующих в дезадаптивных стрессовых ответах. Исследования in vitro также подтвердили, что GRK5nt работает, связываясь и занимая часть молекулы GRK5, известную как домен кальмодулина (CaM), от которого GRK5 зависит в противном случае, чтобы проникнуть в ядро.

Затем исследователи протестировали эффекты ядерного нацеливания на модели мышей, в которой животные были сконструированы так, чтобы экспрессировать GRK5nt в сердце. Некоторым животным в дальнейшем было выполнено хирургическое сужение аорты — процедура, имитирующая перегрузку давлением в сердце человека . По сравнению с животными с нормальным GRK5, животные, экспрессирующие GRK5nt, проявляли пониженные дезадаптивные эффекты, включая пониженную гипертрофию, в ответ на перегрузку давлением.

«Снижение патологической передачи сигналов позволяет по-новому взглянуть на возможность разработки методов лечения, специально нацеленных на патологическую ядерную передачу сигналов GRK5, при сохранении нормальной функции GRK5 в других тканях», — сказал д-р Коулман.