Токсичность белка, вызывающего болезнь Альцгеймера, вызванная химическим «переключателем»

Исследователи из Токийского столичного университета обнаружили, что определенная химическая особенность ключевого белка, известного как тау, может вызывать его накопление в головном мозге и вызывать такие заболевания, как болезнь Альцгеймера. Они обнаружили, что дисульфидные связи в некоторых аминокислотах стабилизируют тау-белок и вызывают его накопление — эффект, который ухудшается с увеличением окислительного стресса. Идентификация химических мишеней, запускающих накопление тау, может привести к передовым методам лечения.

Белок тау является ключом к здоровому функционированию биологических клеток . Он помогает формировать и стабилизировать микротрубочки, тонкие нити, которые пересекают внутреннюю часть клеток, помогая сохранять их структурную жесткость и обеспечивая «магистрали» для перемещения молекул между органеллами. Однако, если они сформированы неправильно, они могут накапливаться и образовывать липкие комки. В головном мозге эти агрегаты блокируют возбуждение нейронов и вызывают широкий спектр нейродегенеративных заболеваний, известных как таупатии, одной из которых является болезнь Альцгеймера. Чрезвычайно важно, чтобы ученые нашли «переключатель», который превращает тау из незаменимой части функции клетки в смертельную патологию.

Команда под руководством доцента Канаэ Андо из Токийского столичного университета использовала модельные организмы, такие как плодовая муха дрозофила, чтобы выяснить, как специфические особенности тау-белка заставляют его перестать работать должным образом. Мухи могут быть генетически изменены, чтобы экспрессировать тот же белок тау, что и у людей. Систематически изменяя части гена, кодирующего тау, они пытались точно определить, как определенные особенности мутантных белков тау влияют на их поведение.

В своей последней работе они обнаружили, что изменения аминокислотных остатков в белке, известном как цистеины, в двух разных местах (C291 и C322) оказали сильное влияние на количество и токсичность тау-белка. В ходе дальнейшего прорыва команда установила конкретную химическую особенность, которая делает их токсичными для нормального функционирования клеток, а именно дисульфидные связи.образованные этими цистеиновыми группами. Токсическое накопление тау усугублялось, когда клетки помещались в среду с повышенным уровнем активных форм кислорода, поскольку тиоловые группы цистеинов окислялись с образованием дисульфидных связей. Биохимическая среда с повышенным окислительным стрессом аналогична той, которая наблюдается у пациентов с таупатией. Совместная экспрессия антиоксидантов для противодействия этому эффекту помогает естественным процессам очищать тау-белки, что приводит к значительному снижению уровня тау-белка.

Команда надеется, что знание того, какие именно химические группы ответственны за токсичность тау, может привести к новым методам лечения, которые уменьшают или предотвращают накопление тау , помогая страдающим таупатиями во всем мире.